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4D 生物打印技术将时间维度融入 3D 生物打印，赋予打印出的结构动态变化的能力，使其更接近于真实组织和器官的特性。要实现这一目标，需要使用智能生物材料和智能设计策略。

智能生物材料

目前用于 4D 生物打印的智能生物材料主要包括形状记忆聚合物 (SMPs) 和形状变形水凝胶 (SMHs)，以及它们的复合材料。

形状记忆聚合物 (SMPs)

SMPs 是一种智能聚合物材料，能够在受到外部刺激（如温度、磁场、应力或光）时保持临时形状，并在刺激消失后恢复永久形状。

热编程：这是最常用的重塑策略，与材料的转变温度 (Tt) 密切相关。通过加热到高于 Tt 的温度并保持一段时间，可以将 SMPs 结构变形为“永久”形状。然后，将其冷却到低于 Tt 并卸载，以记住变形形状。在低于 Tt 的温度下，SMPs 结构可以任意变形为任何临时形状。当直接或间接加热到高于 Tt 的温度时，SMPs 结构可以发生形状转变并恢复其永久形状。

其他编程策略：除了热编程之外，还可以通过冷编程和相分离编程来控制 SMPs 的形状变化。

SMPs 在 4D 生物打印中具有广泛的应用，例如：

PLA：可以被加工成一系列二维形状变换图案，并通过加热变形为各种三维形态。

SOEA：可以被 4D 打印成具有可编程形状变形行为的组织工程支架。

形状变形水凝胶 (SMHs)

SMHs 是一种含有水分子的聚合物网络，通过物理或化学机制保持稳定。它们具有可逆的体积膨胀或收缩特性，可以用来制造能够随时间改变形状的动态结构。

跨厚度梯度：通过控制水凝胶厚度方向上的交联度梯度，可以使水凝胶在水中浸泡时自弯曲或折叠。

跨平面梯度：通过引入水凝胶平面方向上的膨胀比梯度，可以使水凝胶在水中浸泡时自弯曲或折叠。

厚度和平面梯度：通过引入水凝胶厚度和平面方向上的膨胀比梯度，可以制造具有改进形状变形能力的结构。

SMHs 在 4D 生物打印中的应用非常广泛，例如：

AlgMA：可以 4D 打印成各种形状，包括管状结构和花朵。

GelMA：可以 4D 打印成具有自弯曲能力的管状结构，并将其用于血管再生。

智能复合材料 (SCBs)

为了克服单一生物材料的局限性，可以开发智能复合材料 (SCBs)，将适当的增强材料（如微颗粒、纳米纤维和薄片）添加到基质中。

Laponite 纳米粘土：可以提高水凝胶的流变性能和可打印性。

磁性纳米颗粒：可以赋予 SMPs 或 SMHs 遥控和/或循环驱动能力。

智能设计

智能设计对于调节 4D 生物打印结构的形状和功能变化至关重要。

形状记忆聚合物 (SMPs)：需要根据其形状记忆机制和打印路径来编程。

形状变形水凝胶 (SMHs)：需要考虑打印参数、材料属性和打印路径等因素。

4D 打印机类型：需要根据打印路径和目标组织选择合适的打印机类型。

目标组织：需要根据目标组织的类型和功能来设计动态支架。

数学模型和仿真

为了辅助形状变换的设计，可以开发数学模型和仿真工具，例如：

Timoshenko 双金属模型：可以用于描述和预测 SMHs 的变形行为。

有限元分析 (FEA)：可以用于模拟 4D 生物打印结构的形状转变过程。

机器学习 (ML)：可以用于优化 4D 生物打印路径，例如通过机器学习-进化算法 (ML-EA)。

总而言之，智能生物材料和智能设计是 4D 生物打印成功的关键。随着这些技术的不断发展，4D 生物打印将在组织工程、再生医学和其他领域发挥越来越重要的作用。

参考文献

Lai J, Liu Y, Lu G, et.al. 4D bioprinting of programmed dynamic tissues. Bioact Mater. 2024 Apr 23;37:348-377.